Metal Gear Solid V: Ground Zeroes est un prologue à Metal Gear Solid V: The Phantom Pain et se déroule un an après les événements de Metal Gear Solid: Peace Walker. Prenant le contrôle du légendaire Snake (A.K.A. Big Boss), les joueurs devront infiltrer le Camp Omega où Paz et Chico sont retenus prisonniers. Les otages détiennent des informations importantes concernant Snake et son organisation militaire et Snake et son allié Kaz Miller doivent éviter qu'elles soient révélées.
Metal Gear Solid V: Ground Zeroes met en scène le sauvetage et les conséquences qui mèneront au début de Metal Gear Solid V: The Phantom Pain. Metal Gear Solid V: Ground Zeroes fait également le lien entre les anciens titres Metal Gear Solid, facilitant l'entrée des joueurs dans le monde ouvert de Metal Gear Solid V.