Die Ereignisse von Metal Gear Rising finden vier Jahre nach den Ereignissen von Metal Gear Solid 4: Guns of the Patriots statt. Die Pariots, eine mächtige Untergrundorganisation, die die weltweite Kriegswirtschaft beherrscht, hat die privaten Militärunternehmen (PMC) zerstört und diese in viele kleinere Fraktionen gesplittet. Mit der Auslöschung der von den Patriots kontrollierten Nanomaschinen-Technologie, die genutzt wird, um die Fähigkeiten der Soldaten zu regulieren, wendet sich PMC der Cyborg-Technologie zu, die beständige übermenschliche Soldaten schafft.
Sie steuern Raiden, ein ehemaliger Kindersoldat, der zu einem Cyborg gemacht wurde und nun für PMC Maverick Securities arbeitet. Raiden wird von seinen Maverick-Kollegen unterstützt, dem russischen Truppenführer Boris Popov, dem Militärberater Kevin Washington, der Computerspezialistin Courtney Collins und dem kypernetischen Experten Wilhelm "Doktor" Voight. Aus Metal Gear Solid 4 stößt Sunny hinzu, ein Mitglied des Unternehmens Solis und eine Freundin von Raiden.